Viresolve® Pro除病毒过滤器完整性测试问题排查
病毒过滤是许多(duō)生物(wù)制剂生产中的常见步骤，根据过滤器的孔径大小(xiǎo)可(kě)以去除不同粒径的病毒污染物(wù)。完整性测试（IT）是确认过滤器截留能(néng)力的一种方式。使用(yòng)前的完整性测试可(kě)以确认过滤器在运输过程是否有(yǒu)损坏，过滤系统设置是否正确。使用(yòng)后的测试可(kě)以确认膜包是否完整，以确认除病毒工艺的有(yǒu)效性。本文(wén)是对《Viresolve® Pro解决方案用(yòng)户指南》的补充，旨在最大程度地降低完整性测试失败的风险。描述了使用(yòng)自动化完整性测试仪的关键影响因素，测试失败后的排查方法及对应措施。
预过滤器Viresolve® Pro Shield和Viresolve® Pro Shield H不进行完整性测试，因其无病毒截留声明。
1、除病毒膜包的完整性测试
对于Viresolve® Pro除病毒过滤器，其孔径较小(xiǎo)，通常使用(yòng)扩散流方法测试膜包完整性。若扩散流测试失败，则表示过滤器可(kě)能(néng)无法满足预期的病毒截留能(néng)力，需要进一步排查测试失败的原因，以确认除病毒工艺的有(yǒu)效性。
因膜材质兼容性原因，Viresolve® Pro除病毒过滤器不可(kě)用(yòng)醇类溶液润湿，只有(yǒu)水扩散流指标。
2、使用(yòng)自动化完整性测试仪的注意事项
完整性测试可(kě)以使用(yòng)手动测试，也可(kě)以使用(yòng)自动化完整性测试仪操作；详细测试步骤可(kě)参考《Viresolve® Pro使用(yòng)指南》。本节重点介绍完整性测试中的注意事项。
2.1 过滤器润湿
充分(fēn)的润湿是完整性测试成功的关键。测试前应使用(yòng)常温WFI在2.1-4.1 bar (30-60 psi) 压力对过滤器进行润湿，润湿量需达到50 L/m2。过滤器被完全润湿后，水通量 (NWP)可(kě)以达到131-363 LMH/bar (9-25 LMH/psi), 并且可(kě)以在3次连续测量中保持稳定。如果设置的润湿压力低于要求的2.1 bar (30 psi), 则需至少达到50 L/m2的润湿量或NWP达到131-363 LMH/bar。润湿不充分(fēn)可(kě)能(néng)导致完整性测试失败或水通量降低。
2.2完整性测试仪的连接和程序编辑
完整性测试前，需将预过滤器与Viresolve® Pro过滤器分(fēn)开，关闭进液口和下游的排气口（1.5英寸），测试仪与上游排气口（0.75英寸）相连，膜包底部的出液口打开并与大气相通，如图1. 所示。
图1. 除病毒膜包与完整性测试仪的连接方式示意图
使用(yòng)前/后完整性测试的程序设置相同。膜包润湿后，检查管路连接，排出膜包内多(duō)余的液體(tǐ)，在预加压前保证膜包下游的液體(tǐ)已被排空。预加压不足可(kě)能(néng)会导致扩散流速高于指标，并导致测试失败。
- （1）、使用(yòng)完整性测试仪IT4或IT5进行预加压时，需先将过滤器加压至55 psi, 保持15分(fēn)钟；然后减压至0 psi，保持3分(fēn)钟；然后再加压至5 psi，保持10分(fēn)钟。
（2）、使用(yòng)其他(tā)完整性测试仪进行预加压时，可(kě)加压至50 psi，保持30分(fēn)钟即可(kě)。
大多(duō)数完整性测试仪都可(kě)以同时测试单块或多(duō)块膜包。多(duō)块膜包扩散流总指标為(wèi)每块膜包的扩散流指标之和。例如，两块Magnus 2.2和两块Magnus 2.1膜包的总扩散流指标為(wèi) ≤ 160 cc/min，即 (2 x 60)+(2 x 20)。
2.3 完整性测试失败的原因分(fēn)析
如果完整性测试失败，可(kě)根据下文(wén)“完整性测试失败的调查方法”进行故障排除和再测试，如经排查完整性测试仍无法通过，则表明膜包的完整性可(kě)能(néng)已受损，可(kě)以联系默克技术支持协助完成进一步的调查和确认。
在一些测试中，尽管扩散流结果符合指标，但却超出了正常工艺范围，也需要对异常结果引起关注并发起调查。表1. 归纳了最可(kě)能(néng)导致除病毒膜包完整性失败的可(kě)能(néng)原因。
表1. 可(kě)能(néng)导致Viresolve Pro膜包完整性测试失败的原因
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测试扩散流高于指标 |
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可(kě)能(néng)的原因 |
改进措施 |
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过滤器润湿不充分(fēn) |
确认通量在以下范围内：131-363 LMH/bar（9-25 LMH/psi），再润湿50 L/m²，确认通量在范围内 |
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润湿压力过低（<30 psi） |
过滤器冲洗量需>50 L/m²，或通量需达到 131-363 LMH/bar (9-25 LMH/psi） |
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系统/配件泄漏；阀门未完全打开/关闭 |
检查阀门状态后重新(xīn)测试；如测试再失败，将关闭的阀门更换為(wèi)堵头重新(xīn)测试 |
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安装压力不足或垫片未完全密封 |
确认Viresolve®Pro膜包安装正确于夹具上線(xiàn)板，确保夹具液压表读数為(wèi)76±13.8 bar（1100 psi±200）并重新(xīn)测试 |
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膜包损坏（撕裂，粘合不良，操作过程中瞬时压力过高，反向压力损坏，垫圈O形圈损坏） |
过滤器损坏，需联系默克技术支持 |
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扩散流速符合指标，但超出典型工艺值范围 |
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可(kě)能(néng)的原因 |
改进措施 |
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完整性测试仪参数设置不正确（压力稳定时间不足）；操作错误 |
确认测试仪中参数输入正确：测试温度，压力和稳定/预加压，然后重新(xīn)测试。 |
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多(duō)块膜包测试指标设置不正确 |
根据膜包的数量和单块膜包的指标重新(xīn)计算总扩散流指标 |
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测试气體(tǐ)/润湿液使用(yòng)错误 |
用(yòng)空气重新(xīn)测试过滤器 |
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过滤器的出液口被堵塞 |
检查安装，打开过滤器出液口的阀门，重新(xīn)测试 |
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使用(yòng)后流速低于预期：膜可(kě)能(néng)被污染 |
检查预过滤器和过滤器选型 |
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3、完整性测试失败的调查方法
3.1 检查设置和润湿条件
完整性测试失败后，首先需对测试参数和操作进行检查。无论空气扩散流是否接近过滤器指标，都应执行此操作。如果有(yǒu)需要，可(kě)以多(duō)次进行扩散流测试以排查原因。完整性测试最常见的失败原因是过滤器润湿不完全。三次连续测量的NWP应在131-363 LMH/bar（9-25 LMH/psi）范围内。
（1）、使用(yòng)前的测试，润湿量需达到 50 L/m²以保证NWP达到建议的范围。
（2）、使用(yòng)后的测试，冲洗量需大于 50 L/m²冲洗过滤器，因过滤器可(kě)能(néng)由于过滤器堵塞导致NWP较使用(yòng)前更低。
3.2 多(duō)块膜包测试的要求
如果多(duō)块膜包的完整性测试未通过，需先检查膜包安装和参数设置是否正确。如果第二次测试仍未通过，则需对单块膜包进行测试以确定测试失败的根本原因。单个过滤器测试前，应对每个过滤器进行标记并记录其位置后再重新(xīn)测试。
记录压力有(yǒu)助于排查不正常操作导致的测试失败原因。如单个过滤器的测试均通过了再测试，密封性则可(kě)能(néng)是导致完整性测试失败的根本原因。如果再测试失败，则需联系过滤器供应商(shāng)。
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